1月30日，国际遗传学领域权威学术杂志 《自然遗传学》(Nature Genetics)在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所与美国南卡罗来纳医科大学等研究机构合作的最新研究成果――某易感基因与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等疾病的治疗干预找到新靶点。
精准治疗必须从基因层面研究
据世界卫生组织(WHO)公布，未来全球亟待攻克的三类主要疾病为恶性肿瘤、心血管疾病与自身免疫疾病。如今，各类自身免疫疾病发生率占人群的10%，成为危害大众健康的常见病，造成医疗领域和社会经济的重大负担。自身免疫性疾病由于发病机理与病因不明，目前也尚无根治的手段。仁济医院风湿病研究所所长沈南说，如今采用的非特异性治疗方式如同地毯式轰炸，患者的正常免疫系统也可能遭破坏，如糖尿病、肿瘤、股骨头坏死等副作用恐影响患者的长期生存率和生活质量。
沈南指出，要想对自身免疫疾病开展精准治疗，必须从基因层面开展机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这也是近年来中外风湿免疫专家共同关注的研究焦点。为此，课题组联合中科院上海生命科学院健康科学研究所、北大人民医院、南京医科大学与日、韩、美等多家单位搜集跨人种的上万例样本，通过覆盖全基因组的扫描发现了SLE显著性相关易感位点rs73366469。
rs73366469恰好位于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，要进一步寻找功能性遗传易感位点，难度不亚于“在草堆中寻找一根针”。实践发现，使用现今最新的高通量二代测序技术(NGS)并不能锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制。
研究成果指明与免疫疾病关系
为此，团队设计了利用特异性长片段基因扩增测序的方法，在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880。它位于NCF1(NAPDH氧化酶复合物的一个亚基)的编码区，若突变，会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与自身免疫疾病的发生发展。更重要的是，团队进一步发现该位点还与类风湿关节炎及原发性干燥综合征患者的遗传易感性相关。
沈南打了个比方，“就像一个水塘中的死鱼越来越多，观察发现是因为水塘上游的水质发生变化：重金属比重超标，水中含氧量减少。”研究中的显著相关性易感位点rs73366469相当于下游水塘，漂着的死鱼就像警告指示灯，提示功能区发生突变；而功能易感位点rs201802880相当于上游功能改变区，尽管改变原因还不能明确，但此次研究成果指明其与自身免疫疾病的显著关系。
“除了研究结果之外，我们发现，运用一代测序的方法弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路。”沈南说，“此项研究更重要的价值在于找到多种自身免疫疾病的关键疾病基因，为今后的干预治疗提供了新靶标。在临床上，可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药进行特异性干预治疗。”（解放日报 记者黄杨子）
