大年初六，上海和黄药业有限公司的员工就上班了，比往年提前了些时间。这是因为近期生产基地搬迁，影响了该公司的胆宁片市场供应，必须加速生产。“今年，胆宁片将进入加拿大市场，我们的产能还要进一步提高。”上海和黄药业副总经理詹常森博士说。
去年底，这个上海重点中药产品获得加拿大卫生部天然药品和非处方药局的上市许可证，成为第一个“功能主治”全部被欧美国家政府认可的复方中药。中科院院士、中科院上海药物所研究员陈凯先表示，复方体现了中医药的独特理念，这标志着我国中药现代化、国际化的重要进展。胆宁片为何能获批进入欧美国家？
产学研合作“讲清”7味药
詹常森介绍，胆宁片源自上海中医药大学附属龙华医院教授朱培庭的验方，由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根等7味药组成，是典型的复方中药。它具有疏肝利胆、清热通下功效，可治疗肝郁气滞、湿热未清所致的慢性胆囊炎、胆石症。虽然长期临床使用表明该药具有疗效，但如果把这些话译成英文告诉西方人，他们很可能“听不懂”，也不会承认它的有效性和安全性。
陈凯先说，中药国际化的一大障碍，是用现代科学语言“讲不清楚”。一是药物的物质成分讲不清，单方就含有多种化合物，复方所含成分更多，它们的疗效分别是什么？二是药物的作用机制讲不清，外国人听不懂补气、活血、清热等中医词汇，如何用现代科学语言，在分子细胞水平上解释中药的作用机制？三是中药质量控制比较粗糙，其指标成分的质量标准区间分别在哪里？如何控制中药所含的重金属、农药残留和微生物？
为了“讲清”有关胆宁片的这些问题，2010年，市科委启动了中药现代化专项“胆宁片的二次开发”，组织上海中医药大学、上海中药标准化研究中心、龙华医院、和黄药业等单位开展产学研合作。经过3年研究，取得了一系列重要成果。2014年，和黄药业启动胆宁片在加拿大的注册工作，把凝聚这些成果的材料提交给该国药物审评专家；走完所有流程后，于去年12月正式获批。
质量控制标准达欧美要求
上海中医药大学首席教授、上海中药标准化研究中心主任王峥涛介绍，通过动物实验，他们发现胆宁片中起“保肝利胆”作用的主要药物是虎杖、大黄、郁金、青皮等药物具有保肝协同作用，白茅根具有利胆协同作用。这个复方之所以能改善胆汁酸肝肠代谢紊乱，治疗胆汁淤积型肝损伤，是因为其有效成分――姜黄素、白藜芦醇能激活“法尼醇衍生物X受体”(FXR)，调控FXR信号通路。据了解，FXR 是胆汁酸的核受体，对人体内胆汁酸稳态的调控有重要影响。胆汁淤积型小鼠口服一定剂量胆宁片后，FXR信号通路会得到调控，从而改善体内胆汁酸紊乱，起到保肝利胆作用。
他们还发现，胆宁片的主要成分――大黄素、姜黄素能通过抑制“固醇调节元件结合蛋白”(SREBPs)及其靶基因的表达，发挥治疗非酒精性脂肪肝的作用，为该药扩大适应症提供了科学依据。
质量控制方面，王峥涛团队研究了3种大黄、4种郁金，结果发现：《中国药典》记载的3种大黄中，药用大黄的保肝利胆效果最好，安全性最高；4种郁金中，无论是姜黄素的含量，还是利胆作用，都以古代《本草》记载的黄丝郁金为最优。在这些研究基础上，上海和黄药业为每一味药都建立了质量控制点和指标成分定量控制区间，从源头上确保胆宁片质量的稳定可控。詹常森说：“我们制定的胆宁片质量标准，高于《中国药典》相关标准，比如各种成分的控制区间不但有下限，还有上限，这样才能达到欧美国家对天然药品的质量控制要求。”
“路径选择”值得借鉴
市科委生物医药处负责人分析说，除了对中药进行系统科学研究和临床再评价，胆宁片走出国门的“路径选择”也值得国内企业借鉴。
上海和黄药业申请胆宁片上市许可的两个国家是加拿大、俄罗斯。加拿大卫生部将中药归入“天然药品”范畴，为在我国上市多年的中药开通“传统药物申请”。胆宁片走的就是这条通道，这样可以不在加拿大做耗时很长、资金投入巨大的临床试验，向该国政府部门提交中国的临床和研究材料即可。俄罗斯的相关法律政策与加拿大相仿，不需要申请上市的中药再做临床试验。
上海和黄药业董事、总经理周俊杰告诉记者，加拿大是英联邦成员国，其药品监管水平及国际影响力较高，胆宁片获得该国上市许可证后，会比较快地得到澳大利亚等其他英联邦国家的上市许可。接下来，该公司计划为胆宁片申请欧盟国家上市许可。
在这条国际化路径中，上海和黄药业绕开了美国。据了解，美国食品药品监管局(FDA)要求所有申请上市的药物必须做临床试验，完成三期临床需要大量资金。目前，还没有一个复方中药获得美国FDA上市许可。市科委生物医药处负责人呼吁国内外风投资金介入，推动复方中药走通美国FDA 审批之路。她也指出，国内企业可借鉴上海和黄药业的做法，绕开美国，进军英联邦、欧盟、俄罗斯等国家和地区市场，从而大幅降低资金和时间成本，让越来越多的外国人能买到复方中药，用疗效赢得市场口碑。(解放日报记者 俞陶然)
